Aprueban Reglamento que regula la intercambiabilidad de medicamentos
DECRETO SUPREMO
Nº 024-2018-SA
EL PRESIDENTE DE LA REPÚBLICA
CONSIDERANDO:
Que, la Ley Nº 29459, Ley de los Productos Farmacéuticos, Dispositivos Médicos y Productos Sanitarios, define y establece los principios, normas, criterios y exigencias básicas sobre dichos productos y dispositivos de uso en seres humanos, en concordancia con la Política Nacional de Salud y la Política Nacional de Medicamentos;
Que, el artículo 5 de la precitada Ley dispone que la Autoridad Nacional de Productos Farmacéuticos, Dispositivos Médicos y Productos Sanitarios (ANM) es la entidad responsable de proponer políticas y, dentro de su ámbito, normar, regular, evaluar, ejecutar, controlar, supervisar, vigilar, auditar, certificar y acreditar en temas relacionados a lo establecido en dicha norma legal;
Que, el artículo 10 de la Ley Nº 29459 señala que, para efectos de la inscripción y reinscripción en el Registro Sanitario de medicamentos, se requieren los estudios de intercambiabilidad, en las condiciones y prioridades que establece el Reglamento respectivo, de acuerdo a lo recomendado por la Organización Mundial de la Salud (OMS); y, que solamente son exigibles estudios de bioequivalencia in vivo a los productos de riesgo sanitario alto y considerando las excepciones de acuerdo a la clasificación biofarmacéutica, atendiendo al principio de gradualidad;
Que, asimismo, el artículo 20 de la acotada Ley dispone que la Autoridad Nacional de Salud (ANS) a propuesta de la Autoridad Nacional de Productos Farmacéuticos, Dispositivos Médicos y Productos Sanitarios (ANM), establece la reglamentación y procedimientos para la intercambiabilidad de medicamentos, la cual se implementa de manera gradual, priorizando los productos de mayor riesgo sanitario;
Que, el numeral 6) del artículo 3 del Decreto Legislativo Nº 1161, Ley de Organización y Funciones del Ministerio de Salud, dispone que el Ministerio de Salud es competente en productos farmacéuticos y sanitarios, dispositivos médicos y establecimientos farmacéuticos;
Que, el artículo 4 de la precitada Ley establece que el Sector Salud está conformado por el Ministerio de Salud, como organismo rector, las entidades adscritas a él y aquellas instituciones públicas y privadas de nivel nacional, regional y local, y personas naturales que realizan actividades vinculadas a las competencias establecidas en dicha Ley, y que tienen impacto directo o indirecto en la salud, individual o colectiva;
Que, los literales a) y b) del artículo 5 del Decreto Legislativo Nº 1161 señalan que son funciones rectoras del Ministerio de Salud formular, planear, dirigir, coordinar, ejecutar, supervisar y evaluar la política nacional y sectorial de Promoción de la Salud, Prevención de Enfermedades, Recuperación y Rehabilitación en Salud, bajo su competencia, aplicable a todos los niveles de gobierno; así como dictar normas y lineamientos técnicos para la adecuada ejecución y supervisión de las políticas nacionales y sectoriales, entre otros;
Que, mediante Decreto Supremo Nº 016-2011-SA se aprobó el Reglamento para el Registro, Control y Vigilancia Sanitaria de Productos Farmacéuticos, Dispositivos Médicos y Productos Sanitarios, modificado por Decretos Supremos Nºs 001-2012-SA, 016-2013-SA, 029-2015-SA, 011-2016-SA, 012-2016-SA, 016-2017-SA y 034-2017-SA;
Que, el numeral 7 de los literales A y B del artículo 40 del precitado Reglamento establece como requisito para la Categoría 1: Inscripción y reinscripción de especialidades farmacéuticas cuyos Ingrediente(s) Farmacéutico(s) Activo(s) - IFA(s) o asociaciones se encuentran en el Petitorio Nacional Único de Medicamentos Esenciales; y, para la Categoría 2: Inscripción o Reinscripción en el Registro Sanitario de especialidades farmacéuticas cuyos Ingrediente(s) Farmacéutico(s) Activo(s) - IFA(s) o asociaciones no se encuentren en el Petitorio Nacional Único de Medicamentos Esenciales y se encuentran registrados en países de alta vigilancia sanitaria, los estudios de equivalencia terapéutica para demostrar la íntercambiabilidad, según lo establecido en la directiva sanitaria correspondiente;
Que, asimismo, los artículos 53 y 62 del Reglamento antes acotado disponen que para la inscripción y reinscripción en el registro sanitario de agentes de diagnóstico y de radiofármacos se deben presentar los requisitos de las especialidades farmacéuticas considerados en la Categoría 1, entre los que se encuentran los estudios de equivalencia terapéutica para demostrar la íntercambiabilidad;
Que, el numeral 1 de la Sexta Disposición Complementaria Final del mismo cuerpo legal contempla que la Autoridad Nacional de Productos Farmacéuticos, Dispositivos Médicos y Productos Sanitarios propondrá a la Autoridad Nacional de Salud la Directiva que regula los estudios de equivalencia terapéutica para demostrar la intercambiabilidad de los productos farmacéuticos, previo cumplimiento de la normatividad de la Organización Mundial del Comercio y de la Comunidad Andina de Naciones en lo relativo al tema de obstáculos técnicos al comercio;
Que, por Resolución Ministerial Nº 708-2015/MINSA, se dispuso la prepublicación del Decreto Supremo y del Reglamento que regula la Intercambiabilidad de Medicamentos, a efecto de recibir las sugerencias y comentarios de las entidades públicas o privadas y de la ciudadanía en general, durante el plazo de noventa (90) días calendario;
Que, en dicho contexto, corresponde disponer la aprobación del Reglamento que regula la Intercambiabilidad de Medicamentos;
De conformidad con lo establecido en el inciso 8 del artículo 118 de la Constitución Política del Perú, el Decreto Ley Nº 25629, el Decreto Ley Nº 25909 y en la Ley Nº 29158, Ley Orgánica del Poder Ejecutivo;
DECRETA:
Artículo 1.- Aprobación
Apruébese el Reglamento que regula la Intercambiabilidad de Medicamentos, que consta de cinco (5) títulos, veintisiete (27) artículos y nueve (9) disposiciones complementarias finales, que forma parte del presente Decreto Supremo.
Artículo 2.-.Vigencia
El presente Decreto Supremo entra en vigencia a los seis (6) meses, contados a partir del día siguiente de su publicación en el Diario Oficial “El Peruano”.
Artículo 3.- Publicación
Publíquese el Reglamento que regula la Intercambiabilidad de Medicamentos y el Decreto Supremo que lo aprueba en el Diario Oficial “El Peruano”, así como en el Portal del Estado Peruano (www.peru.gob.pe) y en el Portal Institucional del Ministerio de Salud (www. gob.pe/minsa/), al día siguiente de su publicación en el Diario Oficial “El Peruano”.
Artículo 4.- Refrendo
El presente Decreto Supremo es refrendado por la Ministra de Salud.
Dado en la Casa de Gobierno, en Lima, a los catorce días del mes de setiembre del año dos mil dieciocho.
MARTÍN ALBERTO VIZCARRA CORNEJO
Presidente de la República
SILVIA ESTER PESSAH ELJAY
Ministra de Salud
REGLAMENTO QUE REGULA LA INTERCAMBIABILIDAD DE MEDICAMENTOS
TÍTULO I
DISPOSICIONES GENERALES
Artículo 1.- Objeto
El presente Reglamento tiene por objeto establecer las disposiciones reglamentarias de la Ley Nº 29459, Ley de los Productos Farmacéuticos, Dispositivos Médicos y Productos Sanitarios, para regular la intercambiabilidad de medicamentos.
Artículo 2.- Definiciones
Para efectos del presente Reglamento, se adoptan las siguientes definiciones operativas:
1. Alternativa farmacéutica: Medicamentos que contienen la misma cantidad molar de las mismas fracciones farmacéuticamente activas, pero difieren en la forma farmacéutica (por ejemplo: comprimidos versus cápsulas), concentración y/o en la composición química (por ejemplo, diferente sal o diferente éster). Las alternativas farmacéuticas proveen la misma cantidad de fracción activa por la misma vía de administración, pero no son consideradas equivalentes farmacéuticos. Ellos pueden o no ser bioequivalentes o equivalentes terapéuticos al producto de referencia.
2. Biodisponibilidad: Velocidad y cantidad con la cual la fracción activa es absorbida desde la forma farmacéutica y se encuentra disponible en forma inalterada en la circulación general. Se asume, en consecuencia, que en un mismo individuo, una concentración plasmática esencialmente similar en el curso del tiempo, resultará en una concentración esencialmente similar en el sitio de acción.
3. Bioequivalencia: Comparación de las biodisponibilidades de un medicamento multifuente y un producto de referencia. Dos medicamentos son bioequivalentes si son equivalentes farmacéuticos o alternativas farmacéuticas y sus biodisponibilidades, en términos de concentración máxima (Cmáx), tiempo máximo (tmáx) y grado de absorción (área bajo la curva - AUC), después de su administración en la misma dosis molar, bajo las mismas condiciones son similares a tal punto que cabe prever que sus efectos serán esencialmente los mismos.
4. Bioexención: Excepción de realizar estudios in vivo para demostrar equivalencia terapéutica. La bioexención puede ser basada en el Sistema de Clasificación Biofarmacéutica o en proporcionalidad de dosis.
5. Biolote: Muestra de lotes de escala industrial, o lotes pilotos no menores a un 10% del tamaño del lote de producción fabricado con equipamiento, maquinaria y procesos similares a los que se planifican para los lotes de producción comercial.
6. Centro para el desarrollo de la etapa analítica: Unidad donde se conduce la etapa analítica de los estudios de bioequivalencia y que cumple con los requisitos establecidos en la guía vigente de Buenas Prácticas de la Organización Mundial de la Salud (OMS) para laboratorios de control de calidad de productos farmacéuticos y/o requisitos generales para la competencia de los laboratorios de ensayo y de calibración-ISO-IEC 17025.
7. Estudios de equivalencia terapéutica para demostrar la intercambiabilidad: Son los estudios que permiten determinar la equivalencia terapéutica entre el medicamento multifuente y el de referencia, empleando metodología in vivo o in vitro.
8. Estudios de bioequivalencia: Son estudios farmacocinéticos in vivo en seres humanos, en los cuales se mide la concentración del Ingrediente farmacéutico activo (IFA) y/o su(s) metabolito(s) en función del tiempo, en un fluido biológico accesible como sangre, plasma, suero u orina para obtener medidas farmacocinéticas, como área bajo la curva (AUC), Tmax y Cmáx que representan exposición sistémica.
9. Equivalentes farmacéuticos: Medicamentos que contienen la misma cantidad molar de IFA, en la misma forma farmacéutica, que están destinados a ser administrados por la misma vía y cumplen con estándares de calidad comparables. Un equivalente farmacéutico no implica equivalencia terapéutica ya que los excipientes y/o cambios en el proceso de manufactura y algunas otras variables pueden afectar la absorción del medicamento.
10. Equivalentes terapéuticos: Equivalentes farmacéuticos o alternativas farmacéuticas que después de la administración en la misma dosis molar, sus efectos con respecto a eficacia y seguridad, serán esencialmente los mismos, cuando sean administrados a pacientes por la misma vía de administración bajo las condiciones especificadas en el inserto. Esto puede demostrarse por estudios de equivalencia apropiados como farmacocinéticos, farmacodinámicos, estudios clínicos o in vitro.
11. Farmacocinética lineal: Relación de proporcionalidad directa existente entre la magnitud de las dosis administradas y las concentraciones plasmáticas del medicamento, o entre las respectivas áreas bajo la curva.
12. Fracción activa: Es el término usado para la entidad terapéuticamente activa en la formulación final de medicamentos, independientemente de la forma del IFA.
13. Ingrediente farmacéutico activo (IFA): Cualquier sustancia o mezcla de sustancias destinadas a ser usadas en la fabricación de un medicamento como un compuesto terapéuticamente activo (ingrediente).
14. Intercambiabilidad: Cualidad de ser medicamento intercambiable. La intercambiabilidad incluye la equivalencia de la forma farmacéutica, así como la equivalencia de las indicaciones e instrucciones para su uso.
15. Líder del mercado: Medicamento que al ser registrado ante la Autoridad Nacional de Productos Farmacéuticos, Dispositivos Médicos y Productos Sanitarios (ANM), ha demostrado calidad, seguridad y eficacia; y, además, es el más utilizado en el país.
16. Medicamentos de uso crítico: Son aquellos en los cuales las diferencias relativamente pequeñas de la dosis o concentración conducen a fallas terapéuticas y/o reacciones adversas graves que pudieran ser eventos persistentes, irreversibles, lentamente reversibles o potencialmente mortales.
17. Medicamentos de alta variabilidad farmacocinética: Son aquellos productos que contienen un IFA con un coeficiente de variación (CV) intraindividual igual o mayor al 30% (CV% obtenido a partir de la raíz cuadrada de los cuadrados medios residuales del ANOVA, multiplicada por 100).
18. Medicamento intercambiable: Es aquél que es terapéuticamente equivalente al producto de referencia y que puede ser intercambiado con éste en la práctica clínica.
Para algunos medicamentos, la intercambiabilidad es adecuadamente demostrada por la implementación de las Buenas Prácticas de Manufactura y evidencia de conformidad en las especificaciones farmacopeicas relevantes.
19. Medicamentos multifuentes: Son equivalentes farmacéuticos o alternativas farmacéuticas que pueden o no ser equivalentes terapéuticos. Los medicamentos multifuentes que hayan demostrado equivalencia in vivo o in vitro, se consideran terapéuticamente equivalentes al producto de referencia y pueden ser declarados intercambiables.
20. Perfil de disolución: Curva que caracteriza la cinética de disolución cuando se representa gráficamente la cantidad o porcentaje del medicamento disuelto en función del tiempo.
21. Producto de referencia o comparador: Medicamento con el cual el medicamento multifuente pretende ser intercambiable.
22. Producto innovador: Generalmente es aquél que es autorizado por primera vez en el mundo sobre la base de documentación de calidad, seguridad y eficacia.
23. Profármaco: IFA que sin poseer la actividad farmacológica deseada, la adquiere después de la administración del medicamento.
24. Sistema de Clasificación Biofarmacéutica (SCB): Marco científico para clasificar los IFA sobre la base de su solubilidad acuosa y su permeabilidad intestinal en 4 clases (I, II, III y IV). Cuando se combinan con la disolución del medicamento, el SCB toma en cuenta tres factores: disolución, solubilidad y permeabilidad intestinal que rigen la velocidad y cantidad de absorción (exposición) de IFA desde una forma farmacéutica sólida oral de liberación inmediata.
25. Ventana terapéutica: Intervalo de concentraciones plasmáticas de fármaco dentro del cual la posibilidad de obtener una respuesta clínica deseada es satisfactoria. Este intervalo se establece entre las concentraciones mínimas que pueden producir efectos terapéuticos y las concentraciones mínimas que pueden generar efectos tóxicos.
Artículo 3.- Ámbito de aplicación
Las disposiciones contenidas en el presente Reglamento son de aplicación obligatoria para:
a) Los solicitantes y titulares de registro sanitario de medicamentos que deben demostrar equivalencia terapéutica;
b) Los patrocinadores, investigadores, instituciones de investigación, centros de investigación y organizaciones de investigación por contrato (OIC) que realicen estudios in vivo para demostrar equivalencia terapéutica.
c) Los laboratorios fabricantes nacionales certificados en Buenas Prácticas de Manufactura que realicen estudios in vitro para demostrar equivalencia terapéutica.
d) El Centro Nacional de Control de Calidad del Instituto Nacional de Salud y laboratorios pertenecientes a la red nacional de laboratorios oficiales de control de calidad que realicen estudios in vitro para demostrar equivalencia terapéutica.
e) Los laboratorios nacionales que se dedican exclusivamente al análisis de control de calidad de productos farmacéuticos que cuenten con certificados en Buenas Prácticas de Laboratorio que realicen estudios in vitro para demostrar equivalencia terapéutica.
f) Los laboratorios nacionales que se dediquen exclusivamente a realizar los estudios in vitro autorizados y certificados en Buenas Prácticas de Laboratorio por la Autoridad Nacional de Productos Farmacéuticos, Dispositivos Médicos y Productos Sanitarios (ANM).
g) Los Centros para el desarrollo de la etapa analítica que realizan estudios de bioequivalencia autorizados por la Autoridad Nacional de Productos Farmacéuticos, Dispositivos Médicos y Productos Sanitarios (ANM).
Artículo 4.- Medicamentos que demuestren intercambiabilidad
4.1 Para asegurar la intercambiabilidad, el medicamento multifuente debe ser equivalente terapéutico al producto de referencia.
4.2. Todo medicamento multifuente que al ser evaluado demuestre ser intercambiable con el medicamento de referencia, debe consignar en su rotulado del envase mediato e inmediato según corresponda la leyenda “Medicamento intercambiable”.
Articulo 5.- Criterios de riesgo sanitario de los medicamentos para determinar la gradualidad de la exigencia del estudio
La ANM de acuerdo al riesgo sanitario de los ingredientes farmacéuticos activos–IFA(s) determina la gradualidad para la presentación de estudios de equivalencia terapéutica (in vivo e in vitro) para demostrar intercambiabilidad, teniendo en cuenta los siguientes criterios:
5.1 Medicamentos de riesgo sanitario alto: Aquellos con una probabilidad de aparición de complicaciones de la enfermedad amenazantes para la vida o para la integridad psicofísica de la persona y/o de reacciones adversas graves (muerte, hospitalización del paciente, prolongación de la hospitalización, discapacidad significativa o persistente, incapacidad o amenaza de muerte), determinadas por una o más de las siguientes condiciones:
a) Ventana terapéutica estrecha;
b) Necesidad de monitoreo de concentraciones sanguíneas para el control e individualización de la dosificación;
c) Consecuencias clínicas serias por sobredosificación (toxicidad) o subdosificación (falta de efecto);
d) Reacciones adversas graves relacionadas con la dosis;
e) Curva dosis-respuesta empinada;
f) Farmacocinética no lineal en el rango terapéutico.
5.2 Medicamentos de riesgo sanitario intermedio: Aquellos con probabilidad de aparición de complicaciones de la enfermedad no amenazantes para la vida o para la integridad psicofísica de la persona y/o de reacciones adversas, no necesariamente graves, relacionados a aspectos farmacocinéticos, dosis o concentración dependiente.
5.3 Medicamentos de riesgo sanitario bajo: Aquellos con probabilidad de aparición de una complicación menor de la enfermedad y/o de reacciones adversas leves, relacionados a aspectos farmacocinéticos, dosis o concentración dependiente.
TÍTULO II
DE LOS ESTUDIOS DE EQUIVALENCIA TERAPÉUTICA PARA DEMOSTRAR LA INTERCAMBIABILIDAD
Artículo 6.- Diseño de los estudios de equivalencia terapéutica
Los estudios de equivalencia terapéutica para demostrar la intercambiabilidad se presentan ante la ANM, los cuales deben diseñarse de acuerdo a lo establecido en los Títulos III y IV del presente Reglamento, y criterios técnicos específicos de forma indistinta y excluyente, recomendados por la Organización Mundial de la Salud (OMS), o Conferencia Internacional de Armonización (ICH), o Agencia Europea de Medicamentos (The European Medicines Agency - EMA), o Dirección General de Productos de Salud y Alimentos de Canadá (Health Canada), o la Administración de Medicamentos y Alimentos de los Estados Unidos (Food and Drug Administration - US FDA). La ANM evalúa la información presentada teniendo en cuenta lo señalado en el presente artículo, considerando el avance de la ciencia.
Artículo 7.- Medicamentos multifuentes
Los medicamentos multifuentes deben cumplir con los mismos estándares de calidad, eficacia y seguridad que el producto de referencia. Además, se debe garantizar razonablemente que el producto múltifuente sea terapéuticamente equivalente e intercambiable con el producto de referencia.
Artículo 8.- Determinación de la equivalencia terapéutica
La equivalencia terapéutica se puede determinar mediante estudios in vivo o estudios in vitro (bioexenciones). Los estudios de equivalencia terapéutica in vivo incluyen los estudios de bioequivalencia, estudios farmacodinámicos y ensayos clínicos comparativos.
Artículo 9.- Medicamentos que contengan más de un IFA
Cuando el medicamento contenga más de un IFA debe realizarse el perfil de disolución o la bioequivalencia para cada uno de ellos, según corresponda.
Artículo 10.- Medicamentos reconocidos como equivalentes terapéuticos
En el caso de medicamentos que estén reconocidos como equivalentes terapéuticos y que posteriormente sufran cambios o se realice en ellos una reformulación o se produzcan cambios en el lugar o en el proceso o método de manufactura, que puedan traer como consecuencia variaciones en la biodisponibilidad del mismo, deben presentarse estudios de equivalencia terapéutica para demostrar la intercambiabilidad de acuerdo a lo establecido en la norma específica que regula los cambios.
Hasta la entrada en vigencia de la norma específica que regula los cambios, los interesados deben considerar las guías de la OMS, FDA y la EMA.
Artículo 11.- Realización de los estudios de equivalencia terapéutica
Los estudios de equivalencia terapéutica para demostrar la intercambiabilidad deben realizarse con muestras provenientes de lotes (biolote) de escala industrial. Cuando esto no fuera posible se debe utilizar lotes obtenidos a escala piloto, siempre y cuando su tamaño no sea inferior al 10% del lote a escala industrial o a 100 000 unidades, lo que sea mayor. La utilización de una cantidad menor debe justificarse.
El producto de referencia y el medicamento multifuente deben demostrar que cumplen las especificaciones de identificación, contenido, disolución y uniformidad de contenido.
Los controles de calidad del producto de referencia y del medicamento multifuente deben realizarse antes de iniciar el estudio de equivalencia terapéutica.
Los lotes del producto de referencia y de los medicamentos multifuente deben poseer al menos un año de vigencia antes de su fecha de vencimiento, al momento de realizar el estudio de equivalencia terapéutica.
Junto con el reporte del estudio de equivalencia terapéutica deben adjuntarse los resultados de los controles de calidad realizados en los lotes del producto de referencia y del medicamento multifuente.
Artículo 12.- Selección del producto de referencia o comparador
La Autoridad Nacional de Salud (ANS) por Resolución Ministerial, a propuesta de la ANM, determina los productos de referencia que se usarán como comparadores en la realización de los estudios de equivalencia terapéutica.
El producto de referencia se determina según los siguientes criterios en orden de prioridad:
a) La primera elección debe ser siempre el producto innovador fabricado en el primer país de origen, el cual cuenta con un expediente completo sobre su calidad, eficacia y seguridad, siempre que éste sea el mismo registrado y comercializado en el Perú.
b) La segunda elección debe ser el producto innovador fabricado en origen alterno (no es fabricado en el primer país de origen), registrado y comercializado en el Perú, siempre que esté correlacionado de manera confiable con los datos clínicos de seguridad y eficacia del producto innovador (registrado y comercializado en el país de origen).
c) La tercera elección y en caso de que no se cumplan las condiciones anteriores, la ANM puede elegir como producto de referencia el producto sugerido en las listas de la OMS, aunque no haya sido comercializado en el Perú.
d) La cuarta elección corresponde al producto innovador importado de un país ICH u observador ICH donde ha sido aprobado con base en demostración de seguridad y eficacia.
e) La quinta elección corresponde al producto líder del mercado que haya demostrado su calidad, eficacia y seguridad.
En caso que el producto de referencia nacional deje de ser comercializado en el Perú, la ANM podrá elegir un nuevo producto de referencia, siguiendo el mismo orden de prioridad establecido en los literales a) al e) del presente artículo.
El producto de referencia será adquirido por los Centros de Investigación o el solicitante del registro sanitario, mostrando la trazabilidad del producto.
Tratándose de productos innovadores y a fin que éstos sean considerados como productos de referencia, la ANM, debe solicitar al titular o al solicitante del registro sanitario de dicho medicamento innovador, los resúmenes de estudios biofarmacéuticos, de farmacocinética humana e información adicional.
TÍTULO III
DE LOS ESTUDIOS DE EQUIVALENCIA TERAPÉUTICA IN VIVO
Artículo 13.- Contenido de los estudios de equivalencia terapéutica in vivo
Los estudios de equivalencia terapéutica in vivo para demostrar la intercambiabilidad de los medicamentos que se presenten ante la ANM, deben contener el protocolo y el reporte del estudio, cuyo orden y contenido deben desarrollarse, en forma indistinta y excluyente, de acuerdo a lo señalado por la OMS, o ICH, o EMA, o Health Canada, o US FDA.
Artículo 14.- Medicamentos que requieren estudios de equivalencia terapéutica in vivo
Los medicamentos que requieren de estudios de equivalencia terapéutica in vivo, son los siguientes:
a) Medicamentos para administración oral de liberación inmediata, con acción sistémica cuando se dan uno o más de los siguientes criterios:
a.1) Medicamentos de uso crítico;
a.2) Ventana terapéutica (margen de seguridad) estrecha y/o curva dosis-respuesta empinada;
a.3) Evidencia documentada de problemas de biodisponibilidad o bioinequivalencia relacionados al IFA o sus formulaciones (no relacionadas a problemas de disolución);
a.4) Evidencia científica de que polimorfos del IFA, excipientes y/o los procesos farmacéuticos empleados en la manufactura podrían afectar la bioequivalencia.
b) Medicamentos no orales y no parenterales diseñados para actuar mediante absorción sistémica (como parches transdérmicos, supositorios, gel de testosterona, anticonceptivos insertados en piel y otros).
c) Medicamentos de liberación modificada diseñados para actuar mediante absorción sistémica.
d) Productos de combinación a dosis fija con acción sistémica, donde al menos uno de los IFA(s) requiere estudios in vivo.
e) Medicamentos diferentes a soluciones para uso no sistémico (por ejemplo: para aplicación oral, nasal, ocular, dérmica, rectal, vaginal) y concebidos para actuar sin absorción sistémica. En estos casos, la equivalencia se establece a través de estudios comparativos: clínicos, farmacodinámicos, estudios dermatofarmacocinéticos y/o estudios in vitro. En ciertos casos, por razones de seguridad, puede requerirse la medición de la concentración del IFA, por ejemplo, a fin de evaluar la absorción sistémica no deseada.
Artículo 15.- Estudios de equivalencia terapéutica in vivo
Los estudios de equivalencia terapéutica in vivo pueden ser:
a) Estudios de bioequivalencia;
b) Estudios farmacodinámicos; y,
c) Ensayos clínicos comparativos.
Solamente son exigibles estudios de bioequivalencia in vivo a los productos de riesgo sanitario alto y considerando las excepciones de acuerdo a la clasificación biofarmacéutica.
CAPÍTULO I
DE LOS ESTUDIOS DE BIOEQUIVALENCIA
Artículo 16.- Realización de los estudios de bioequivalencia
16.1 Los estudios de bioequivalencia realizados en el extranjero deben ceñirse en forma indistinta y excluyente a lo dispuesto en las Guías de Buenas Prácticas Clínicas de la OMS, o ICH, o las establecidas en el Documento de las Américas de la Conferencia Panamericana para la Armonización de la Reglamentación Farmacéutica, y de acuerdo a los principios éticos contenidos en la Declaración de Helsinki y sus actualizaciones. Los estudios de bioequivalencia realizados en el Perú deben cumplir lo señalado en el Reglamento de Ensayos Clínicos en el Perú vigente.
Dichos estudios deben llevarse a cabo en los centros certificados o autorizados por las entidades señaladas en la Primera Disposición Complementaria Final del presente Reglamento. En el caso de los centros no certificados o autorizados por las entidades antes mencionadas, los centros deben cumplir con los requisitos del centro de investigación para el desarrollo de los estudios de bioequivalencia. La ANM en caso de ser necesario evaluará dichos centros, pudiendo realizar inspecciones durante o después de la realización del estudio de bioequivalencia. De requerirse la inspección, el solicitante o el titular del registro sanitario asumirán los costos de pasajes y viáticos del personal que participe de la inspección, los que se incorporan como parte del procedimiento administrativo contemplando en el numeral 16.2 del presente Reglamento.
16.2 Los estudios de bioequivalencia para establecer equivalencia terapéutica en el país deben realizarse en los Centros de Investigación de las Instituciones de Investigación inscritas en el Registro de Centros de Investigación del Instituto Nacional de Salud para la realización de ensayos clínicos. Dichos Centros de Investigación deben cumplir con los requisitos establecidos en el Reglamento de Ensayos Clínicos en el Perú vigente.
La etapa analítica de los estudios para establecer equivalencia terapéutica in vivo (bioequivalencia) en el país, deben realizarse en los Centros para el desarrollo de la etapa analítica autorizados por la ANM. Para que dichos Centros sean autorizados por la ANM, el solicitante debe presentar la solicitud de autorización del centro, así como el pago por derecho de trámite. Admitida a trámite la solicitud de autorización, la ANM, emitirá la resolución correspondiente, luego de realizada la inspección al centro, en un plazo máximo de treinta (30) días hábiles.
16.3 El investigador principal que realiza estudios de bioequivalencia en el país, debe cumplir con los requisitos establecidos en el Reglamento de Ensayos Clínicos. En el caso que los estudios de bioequivalencia se realicen en el extranjero, el investigador principal debe ser un profesional de la salud que acredite capacitación y conocimiento de las teorías farmacocinéticas, principalmente de los estudios de biodisponibilidad y bioequivalencia.
16.4 Antes de iniciar el estudio de bioequivalencia, el protocolo y los anexos del mismo deben ser aprobados por un Comité Institucional de Ética en Investigación independiente nacional o extranjero de acuerdo al lugar en el que se realice el estudio.
El Comité Institucional de Ética en Investigación en el Perú debe estar registrado en el Instituto Nacional de Salud (INS).
16.5 Los protocolos de los estudios de bioequivalencia realizados en el país deben contar con la autorización del INS, según lo señalado en el Reglamento de Ensayos Clínicos en el Perú vigente. Dicho protocolo debe contar con la opinión técnica de la ANM, la misma que será emitida por ésta al pronunciarse sobre el perfil de seguridad del producto en investigación materia del ensayo clínico. Cuando la opinión técnica sea no favorable, ésta será vinculante.
Cualquier enmienda en el diseño posterior a la aprobación del protocolo debe contar con la opinión vinculante de la ANM, además de pasar por el proceso de aprobación de enmienda contemplado en el Reglamento de Ensayos Clínicos vigente.
16.6 Los protocolos de los estudios de bioequivalencia realizados en el extranjero, excepto los señalados en la Primera Disposición Complementaria Final del presente Reglamento, deben contar con la aprobación de la ANM. Para estos efectos el solicitante debe presentar una solicitud adjuntando:
a) El protocolo del estudio;
b) Aprobación del Comité Institucional de Ética en Investigación del extranjero;
c) Pago por derecho de trámite.
Admitida a trámite la solicitud de aprobación del protocolo de los estudios de bioequivalencia, la ANM emite la resolución correspondiente, luego de realizar la evaluación de la documentación presentada, en un plazo máximo de treinta (30) días hábiles.
De realizarse enmiendas a los protocolos, se deberá presentar ante la ANM la solicitud correspondiente adjuntando:
i) Informe justificando la enmienda al protocolo que se desea realizar;
ii) Aprobación del Comité Institucional de Ética en Investigación del extranjero;
iii) Pago por derecho de trámite.
A efectos de la aprobación de las enmiendas a los protocolos, la ANM, emitirá la resolución correspondiente luego de realizar la evaluación de la documentación presentada, en un plazo máximo de treinta (30) días hábiles.
16.7 Las consideraciones relacionadas a los sujetos de investigación, diseño, estandarización y conducción de los estudios de bioequivalencia, así como el análisis estadístico, cuantificación del IFA y consideraciones especiales se deben realizar teniendo en cuenta de forma indistinta y excluyente las recomendaciones de la OMS, o EMA, o Health Canada, o US FDA.
Artículo 17.- Medicamento multifuente en estudio
El medicamento multifuente a ser usado en el estudio de bioequivalencia debe ser idéntico al producto que se comercializará (o en comercialización), el que debe elaborarse cumpliendo las Buenas Prácticas de Manufactura de Productos Farmacéuticos. Las muestras deben ser tomadas a partir de un biolote.
En el protocolo y en el informe final del estudio de bioequivalencia, debe figurar la fórmula cuali-cuantitativa, el número de lote y la fecha de vencimiento del medicamento multifuente, así como los requisitos de calidad de obras oficiales o técnica propia, cuando no se encuentre en ellas. El contenido del IFA en el medicamento multifuente no debe diferir en +/- 5% en relación al producto de referencia.
Cuando el contenido del IFA del producto de referencia difiere en +/- 5% de la cantidad declarada, se puede aceptar la corrección de la potencia en los resultados estadísticos del estudio de bioequivalencia, la cual debe ser especificada y justificada en el protocolo.
Artículo 18.- Criterios para la aceptación de bioequivalencia
18.1 Razón de Áreas Bajo la Curva (AUC0-t y AUC0-Infinito).
El Intervalo de Confianza de 90% de estas razones debe encontrarse comprendido entre 0,80 y 1,25 (80.00 y 125.00 %). Si la ventana terapéutica del IFA es estrecha, este Intervalo de Confianza debe estrecharse a 90.00 - 111.11%.
18.2 Razón de Cmáx
El Intervalo de Confianza de 90% debe hallarse comprendido entre 0,80 y 1,25 (80.00 y 125.00 %). Cuando Cmáx sea de particular importancia para la seguridad, eficacia o monitoreo de los niveles del fármaco, el intervalo debe ser 90.00 – 111.11%.
En el caso de medicamentos de alta variabilidad farmacocinética para los cuales una diferencia más amplia en Cmáx se considera clínicamente irrelevante sobre la base de una justificación clínica, se puede ampliar el rango de aceptación hasta un máximo de 69,84 a 143,19%. Para la aceptación del intervalo ampliado, el estudio de bioequivalencia debe ser replicado y en el mismo debe demostrarse que la variabilidad intraindividual para Cmáx del producto de referencia es >30%. En el estudio de bioequivalencia debe justificarse que la variabilidad intraindividual calculada es una estimación fiable y no el resultado de valores atípicos. La ampliación del intervalo debe estar especificada en el protocolo del estudio.
El grado de la ampliación se define basándose en la variabilidad intraindividual encontrada en el estudio de bioequivalencia utilizando bioequivalencia promedio escalada de acuerdo con [U, L] = exp [± k·sWR], donde U es el límite superior del rango de aceptación, L es el límite inferior del rango de aceptación, k es la constante regulatoria para 0.760 y sWR es la desviación estándar dentro de los sujetos de los valores log-transformado de Cmáx del producto de referencia.
La siguiente tabla da ejemplos de cómo diferentes niveles de variabilidad conducen a diferentes límites de aceptación utilizando esta metodología:
* CV (%) = 100
La razón de la media geométrica debe encontrarse dentro del intervalo 80.00 - 125.00 %.
La posibilidad de ampliar los criterios para la aceptación basado en la alta variabilidad intraindividual no aplica a AUC donde el intervalo de confianza debe permanecer en 80.00 – 125.00 independientemente de la variabilidad.
Es aceptable aplicar un esquema cruzado de 4 períodos o 3 períodos en el estudio de diseño replicado.
En el proceso de evaluación se tendrá en consideración los criterios técnicos actualizados señalados en el artículo 6 del presente Reglamento.
18.3 Tmax
El análisis estadístico de Tmax se debe realizar si existe evidencia clínica documentada de rápido comienzo de acción del IFA o información sobre efectos adversos relacionados. Dadas las características de Tmax se debe utilizar un Intervalo de Confianza de 90% no paramétrico, el cual deberá ser clínicamente relevante.
Para estar dentro del intervalo de aceptación el límite inferior debe ser ≥ 80.00% cuando se redondea a dos cifras decimales y el límite superior debe ser ≤ 125.00% cuando se redondea a dos decimales.
Artículo 19.- Presentación de resultados
A efectos de presentar los resultados de los estudios de bioequivalencia, debe tenerse en cuenta lo siguiente:
19.1 Tabular las concentraciones del IFA en plasma (sangre o suero) para cada sujeto en investigación, el tiempo de muestreo y la formulación del medicamento multifuente y del producto de referencia. Asimismo, deben identificarse las desviaciones del protocolo, como muestras perdidas o recolección de muestras tardías. Deben presentarse dos gráficos por cada sujeto en investigación y dos gráficos para los valores promedio de todos los sujetos en investigación, uno lineal (no transformado logarítmicamente) y otro semilogarítmico, considerando las concentraciones del medicamento multifuente y del producto de referencia frente a los tiempos muestrales. Asimismo, se debe presentar un gráfico resumen con los datos promedio no transformados logarítmicamente de cada tiempo de todos los sujetos en investigación.
19.2 Adjuntar al estudio de bioequivalencia los cromatogramas de como mínimo el 20% del total de voluntarios, seleccionados al azar de manera que haya igual número de cromatogramas de voluntarios que recibieron la secuencia RT y TR, con sus respectivas curvas de calibración y controles de calidad; sin embargo, la ANM podrá exigir la totalidad de los cromatogramas.
19.3 Presentar con el estudio de bioequivalencia todos los datos, incluyendo los voluntarios que hayan abandonado el estudio.
19.4 Presentar toda la información correspondiente a los aspectos de seguridad (eventos y efectos adversos).
Al solicitar la inscripción y reinscripción en el registro sanitario, el reporte del estudio de bioequivalencia y los resultados del estudio realizados en el país o en el extranjero deben ser presentados a la ANM, según lo dispuesto en el artículo 13 del presente Reglamento para su evaluación.
El Investigador Principal del estudio de bioequivalencia debe suscribir el Reporte del Estudio de Bioequivalencia, debiendo ser también suscrito por el profesional responsable de la evaluación bioanalítica y el profesional responsable de la evaluación estadística.
Se debe dejar constancia del paquete estadístico utilizado.
CAPÍTULO II
DE LOS ESTUDIOS FARMACODINÁMICOS
Y ENSAYOS CLÍNICOS COMPARATIVOS
Artículo 20.- Realización de los estudios farmacodinámicos y ensayos clínicos comparativos
Los ensayos clínicos comparativos y farmacodinámicos se deben realizar teniendo en cuenta las recomendaciones de la OMS, o ICH, o EMA, o Health Canada, o US FDA. En el caso de los ensayos clínicos comparativos y estudios farmacodinámicos realizados en el país además deben cumplir con el Reglamento de Ensayos Clínicos en el Perú vigente.
TÍTULO IV
DE LOS ESTUDIOS DE EQUIVALENCIA TERAPÉUTICA IN VITRO O BIOEXENCIONES
Artículo 21.- Estudios de equivalencia terapéutica in vitro o bioexenciones
Los estudios de equivalencia terapéutica in vitro o bioexenciones pueden basarse en:
a) El Sistema de Clasificación Biofarmaceútica (SCB);
b) La proporcionalidad de dosis.
CAPÍTULO I
DEL SISTEMA DE CLASIFICACIÓN BIOFARMACEÚTICA Y PROPORCIONALIDAD
DE DOSIS
Artículo 22.- Estudios de equivalencia terapéutica in vitro o bioexenciones basadas en el SCB y en la proporcionalidad de dosis
Los estudios de equivalencia terapéutica in vitro o bioexenciones basadas en el SCB para demostrar la intercambiabilidad de los medicamentos que se presenten ante la ANM, deben contener los protocolos y reportes de los estudios de solubilidad, perfil de disolución y cuando corresponda estudios de permeabilidad, de acuerdo a lo señalado por la OMS, los que deben presentarse según el formato de aplicación de bioexención basado en el SCB.
Los estudios de equivalencia terapéutica in vitro o bioexenciones basadas en la proporcionalidad de dosis para demostrar la intercambiabilidad de los medicamentos que se presenten ante la ANM, deben contener el/los reporte(s) del estudio de perfil de disolución de acuerdo a lo señalado por la OMS en el formato de aplicación de bioexención basado en dosis adicionales.
El estudio de perfil de disolución se debe realizar con doce (12) unidades posológicas como mínimo, de por lo menos dos (2) lotes de fabricación, tanto del medicamento multifuente como del producto de referencia.
Artículo 23.- Realización de los estudios de equivalencia terapéutica in vitro o bioexenciones
23.1 Los estudios in vitro o bioexenciones para establecer equivalencia terapéutica en el país, podrán realizarse en:
a) El Centro Nacional de Control de Calidad (CNCC) del INS; o,
b) Los laboratorios pertenecientes a la red nacional de laboratorios oficiales de control de calidad; o,
c) Los laboratorios fabricantes nacionales certificados en Buenas Prácticas de Manufactura o Buenas Prácticas de Laboratorio; o,
d) Los laboratorios nacionales que se dedican exclusivamente al análisis de control de calidad de productos farmacéuticos certificados en Buenas Prácticas de Laboratorio por la ANM; o,
e) Los laboratorios nacionales que se dediquen exclusivamente a realizar estudios in vitro autorizados y certificados en Buenas Prácticas de Laboratorio por la ANM.
23.2 Los laboratorios que se dediquen exclusivamente a realizar estudios in vitro deben ser autorizados por la ANM, para lo cual el solicitante debe presentar la solicitud de autorización del laboratorio, así como presentar los siguientes requisitos:
a) Solicitud de autorización con carácter de declaración jurada, en la que debe consignarse, entre otras, la siguiente información:
• Nombres y apellidos o razón social, así como domicilio y número de Registro Único del Contribuyente (RUC) de la persona natural o jurídica propietaria del establecimiento;
• Nombre del representante legal, en caso de ser persona jurídica;
• Nombre comercial y dirección del establecimiento;
• Nombre y número de colegiatura del Director Técnico del laboratorio de estudios in vitro;
• Horario de funcionamiento del establecimiento y del Director Técnico.
b) Croquis de distribución interna del laboratorio indicando el nombre de las áreas, en formato A-3;
c) Tipo de análisis a realizar;
d) Relación de instrumental y materiales;
e) Relación de equipos para el estudio in vitro;
f) Relación de estándares de referencia disponibles;
g) Flujograma del proceso del estudio in vitro de manera integral desde el ingreso de la muestra (objeto del ensayo) hasta la entrega del informe de ensayo;
h) Copia del contrato de servicio de tercero, cuando corresponda.
Admitida a trámite la solicitud de autorización, la ANM emite la resolución correspondiente, luego de realizada la inspección al laboratorio, en un plazo máximo de treinta (30) días hábiles.
A efectos de certificar en Buenas Prácticas de Laboratorio, la ANM otorga la certificación, de acuerdo a las disposiciones establecidas en el Reglamento de Establecimientos Farmacéuticos.
23.3 Los estudios para establecer equivalencia terapéutica in vitro en el extranjero, deben realizarse en centros certificados o autorizados por las entidades señaladas en la Primera Disposición Complementaria Final del presente Reglamento.
Se aceptan para su evaluación los estudios in vitro realizados en el extranjero, siempre que éstos estén basados en la proporcionalidad de dosis de un estudio in vivo realizado en un centro de investigación certificado o autorizado en entidades diferentes a las señaladas en la Primera Disposición Complementaria Final del presente Reglamento. Estos centros deben cumplir con los requisitos de los estudios in vitro. La ANM, en caso de ser necesario, evaluará dichos centros, pudiendo realizar inspecciones durante o después de la realización del estudio in vitro. De requerirse la inspección, el solicitante o el titular del registro sanitario asumirán los costos de pasajes y viáticos del personal que participe de la inspección, los que se incorporarán como parte del procedimiento administrativo contemplando en el numeral 23.2 del presente Reglamento.
23.4 Tratándose de medicamentos formulados como profármacos que deban demostrar equivalencia terapéutica, el solicitante podrá optar por realizar estudios comparativos in vitro de acuerdo al avance científico, previa opinión favorable emitida por la ANM. Emitida la opinión técnica favorable el solicitante procederá a realizar el estudio.
23.5 Al solicitar la inscripción y reinscripción en el registro sanitario, el reporte del estudio in vitro y los resultados del estudio realizados en el país o en el extranjero deben ser presentados a la ANM, según lo dispuesto en el artículo 22 del presente Reglamento, para su evaluación.
Artículo 24.- Medicamentos que pueden optar por la bioexención basada en el SCB
Pueden optar por estudios in vitro o bioexención basada en el SCB, los siguientes medicamentos equivalentes farmacéuticos:
a) Medicamentos sólidos orales de liberación inmediata y de disolución rápida (> 85% liberados en 30 min) que contengan IFA(s) o disolución muy rápida (> 85% liberados en 15 min) que pertenecen a la Clase I del SCB, siempre que no contengan excipientes que afecten la absorción del fármaco.
b) Medicamentos sólidos orales de liberación inmediata y disolución muy rápida (> 85% liberados en 15 min) que contengan IFA(s) que pertenecen a la Clase III del SCB siempre que contengan los mismos excipientes en cantidades similares que el producto comparador.
Articulo 25.- Medicamentos que pueden optar por la bioexención basada en la proporcionalidad de dosis
Pueden optar por estudios in vitro o bioexención basada en la proporcionalidad de dosis, los siguientes medicamentos equivalentes farmacéuticos:
Distintas dosis de medicamentos con IFA(s) destinados a ser absorbidos para su distribución sistémica, siempre que sean elaboradas por el mismo laboratorio fabricante, en las mismas instalaciones de manufactura, con los mismos procedimientos y además que cumplan con las siguientes condiciones:
1) Tener farmacocinética lineal en el rango de dosis terapéutica.
2) Tener similar composición cualitativa de las diferentes dosificaciones.
3) Tener similar proporción entre IFA y excipientes para las diferentes dosificaciones, o en el caso de contenidos muy bajos de IFA, la proporción entre los excipientes sea la misma.
4) Haber realizado un estudio in vivo para establecer equivalencia terapéutica para al menos una de las dosificaciones del producto (usualmente la dosificación mayor, a menos que se haya elegido la dosificación menor por razones de seguridad, en este caso se debe asegurar que con las dosis mayores no haya problemas de solubilidad).
Para las formas farmacéuticas con recubrimiento entérico o de liberación prolongada, deben ser evaluadas caso a caso de acuerdo a las recomendaciones de la OMS.
TÍTULO V
MEDICAMENTOS QUE NO REQUIEREN
ESTUDIOS DE EQUIVALENCIA TERAPÉUTICA
BASADOS EN LA FORMA FARMACÉUTICA
CAPÍTULO I
DE LA FORMA FARMACÉUTICA
Artículo 26.- Equivalencia terapéutica basada en la forma farmacéutica para demostrar la intercambiabilidad de los medicamentos
La equivalencia terapéutica basada en la forma farmacéutica para demostrar la intercambiabilidad de los medicamentos ante la ANM, deben contener la comparación de las características farmacéuticas entre el medicamento multifuente y el producto de referencia, teniendo en cuenta lo dispuesto en la Cuarta Disposición Complementaria Final del presente Reglamento.
Para acogerse a la equivalencia terapéutica basada en la forma farmacéutica, el solicitante debe presentar una solicitud a la ANM, adjuntando la documentación que sustente la comparación de las características farmacéuticas entre el medicamento multifuente y el producto de referencia y el certificado de Buenas Prácticas de Manufactura del laboratorio fabricante otorgado por la ANM.
Admitida a trámite la solicitud, la ANM, emitirá la resolución correspondiente, luego de realizar la evaluación de la documentación presentada, en un plazo máximo de treinta (30) días hábiles.
Artículo 27.- Condiciones de los medicamentos que no requieren estudios de equivalencia terapéutica basada en la forma farmacéutica
Los medicamentos que no requieren estudios de equivalencia terapéutica basada en la forma farmacéutica deben cumplir con las especificaciones de la farmacopea correspondiente o técnica propia cuando corresponda, y aplica a los siguientes medicamentos:
a) Medicamentos destinados a ser administrados por vía parenteral (por ejemplo: por vía intravenosa, subcutánea o intramuscular) como una solución acuosa que contenga el mismo ingrediente farmacéutico activo, en la misma concentración molar que el producto de comparación, y excipientes de la misma función.
b) Medicamentos equivalentes farmacéuticos que sean soluciones para uso oral (por ejemplo: jarabes, elixires y tinturas) que contengan el IFA en la misma concentración molar que el producto de comparación, y, que no contengan excipientes que afecten la motilidad gastrointestinal o la absorción del fármaco.
c) Medicamentos equivalentes farmacéuticos cuya presentación sea un polvo que deba reconstituirse como una solución y la solución resultante cumpla con los criterios señalados en los literales a) o b) del presente artículo.
d) Medicamentos equivalentes farmacéuticos que se presentan en forma de gases.
e) Medicamentos equivalentes farmacéuticos de uso ótico u oftálmico preparados como soluciones acuosas que contienen los mismos ingredientes farmacéuticos activos, en la misma concentración molar y excipientes de la misma función.
f) Medicamentos equivalentes farmacéuticos que sean productos tópicos preparados como soluciones acuosas y que contengan los mismos ingredientes farmacéuticos activos, en la misma concentración molar y excipientes de la misma función.
g) Medicamentos equivalentes farmacéuticos que sean soluciones acuosas para ser inhaladas mediante nebulizadores o gotas nasales, que se administrarán usando un dispositivo esencialmente similar y contengan los mismos IFA(s) en la misma concentración y esencialmente excipientes de la misma función.
Para los tipos de medicamentos señalados en los literales b), c), e), f) y g) del presente artículo, corresponde al solicitante de la inscripción o reinscripción del registro sanitario demostrar que los excipientes que contiene el producto equivalente farmacéutico tienen la misma función a la del producto de comparación. Tratándose de los medicamentos señalados en los literales e) y g) del presente artículo, cuando sus excipientes sean diferentes, el solicitante debe demostrar que no existen motivos para suponer que su uso pueda afectar la seguridad o eficacia del producto. Esta información debe ser proporcionada por el solicitante, y de no tenerla, debe realizar los estudios apropiados para demostrar que las diferencias en los excipientes o los dispositivos no afectarán el desempeño del medicamento.
DISPOSICIONES COMPLEMENTARIAS
FINALES
Primera.- Reconocimiento de los estudios de equivalencia terapéutica in vivo e in vitro
Se reconocen los estudios de equivalencia in vivo e in vitro realizados y aprobados en los centros certificados o autorizados por la EMA, la US FDA, la Health Canada, la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS), la Agencia Reguladora de Medicamentos y Productos Sanitarios del Reino Unido (MHRA), la Agencia de Productos Medicamentosos de Suecia (MPA), la Agencia Suiza para Productos Terapéuticos (Swissmedic), la Agencia Nacional de Vigilancia Sanitaria (ANVISA), y por la OMS, siempre que el medicamento multifuente usado en el estudio de equivalencia, sea el que se comercialice o comercializará en el Perú. Dichos estudios deberán realizarse de acuerdo a lo dispuesto en el presente Reglamento. Asimismo, se reconocen los estudios de equivalencia in vivo e in vitro que se realicen y estén aprobados en los países de alta vigilancia sanitaria, siempre que el medicamento multifuente usado en el estudio de equivalencia terapéutica, sea el que se comercialice o comercializará en el Perú.
De acuerdo a la evidencia científica, la Autoridad Nacional de Salud (ANS) por Resolución Ministerial, a propuesta de la ANM, podrá solicitar estudios con requisitos específicos de equivalencia terapéutica.
Segunda.- Realización de los estudios de bioequivalencia
A partir de la entrada en vigencia del presente Reglamento, y a efecto de demostrar intercambiabilidad, se deben realizar estudios de bioequivalencia a los medicamentos monofármacos que contengan los siguientes IFA(s):
a) Ciclosporina 100mg
b) Micofenolato de Sodio 360mg tabletas de liberación retardada
Los medicamentos monofármacos mencionados que cuenten con registro sanitario vigente a la fecha de entrada en vigencia del presente Reglamento, para demostrar intercambiabilidad, deben presentar la siguiente documentación, a fin de actualizar su registro sanitario, en los plazos que se detallan a continuación:
1. Protocolo del estudio de bioequivalencia aprobado según lo establecido en el numeral 16.5 y 16.6 del presente Reglamento, dentro de un (1) año contado a partir de la entrada en vigencia del presente Reglamento.
2. Informe de los resultados de los ensayos de comparabilidad en la calidad de ambos productos (referencia y prueba), incluyendo los estudios de perfiles de disolución, dentro de dos (2) años contados a partir de la entrada en vigencia del presente Reglamento.
3. Informe del estudio de bioequivalencia, dentro de tres (3) años contados a partir de la entrada en vigencia del presente Reglamento.
Los demás medicamentos equivalentes farmacéuticos (monofármacos o combinaciones a dosis fija) que no se encuentran mencionados en los literales a) y b) de la presente Disposición Complementaria Final y quieran demostrar intercambiabilidad, pueden someter a evaluación por la ANM sus estudios de bioequivalencia, los cuales deben cumplir con lo establecido en el Título III del presente Reglamento; para lo cual, previamente, el solicitante debe requerir a la ANM con que producto de referencia debe realizar el estudio, a efecto de presentar el protocolo de dicho estudio en atención a lo establecido en los numerales 16.5 y 16.6 del presente Reglamento. El producto de referencia mencionado será autorizado mediante Resolución Directoral según los criterios previstos en el artículo 12 del presente Reglamento.
Tercera.- Realización de estudios in vitro o bioexenciones para establecer equivalencia terapéutica
A partir de la entrada en vigencia del presente Reglamento, y a efecto de demostrar intercambiabilidad, se deben realizar estudios in vitro para establecer equivalencia terapéutica, de sólidos orales de liberación inmediata que contengan los siguientes IFA(s) basados en el SCB:
a) Lamivudina 150 mg y 300mg tabletas.
a) Zidovudina 300 mg tabletas
b) Zidovudina 100mg capsulas
c) Lamivudina/Zidovudina 150mg/300mg tabletas
d) Diazepam 10mg tabletas
Los medicamentos antes mencionados que cuenten con registro sanitario vigente a la fecha de entrada en vigencia del presente Reglamento, para demostrar intercambiabilidad, deben presentar, a fin de actualizar su registro sanitario, el informe final del estudio de equivalencia terapéutica in vitro, que incluye los ensayos de comparabilidad en la calidad de ambos productos (referencia y prueba), dentro de los veinticuatro (24) meses siguientes contados a partir de la entrada en vigencia del presente Reglamento.
Los demás medicamentos que son equivalentes farmacéuticos (monofármacos o combinaciones a dosis fija) y que no se encuentran mencionados en los literales a) al e) de la presente Disposición Complementaria Final y quieran demostrar intercambiabilidad, pueden someter a evaluación por la ANM sus estudios in vitro o bioexenciones, los cuales deben cumplir con lo establecido en el Título IV del presente Reglamento; para lo cual, previamente, el solicitante debe requerir a la ANM con que producto de referencia debe realizar el estudio. El producto de referencia mencionado es autorizado mediante Resolución Directoral, según los criterios previstos en el artículo 12 del presente Reglamento. Además, a efecto de solicitar dicha evaluación, debe presentarse una solicitud para optar por la bioexención de acuerdo a lo señalado por la OMS en el formato de aplicación de bioexención basado en el SCB, adjuntando los protocolos y reportes de los estudios de solubilidad, perfil de disolución y, cuando corresponda, permeabilidad.
Previo a la realización de estudios in vitro o bioexenciones para establecer equivalencia terapéutica, el administrado debe comunicar previamente a la ANM el inicio del mismo, pudiendo ser sujeto a inspección el estudio in vitro.
Cuarta.- Determinación de los productos de referencia para los medicamentos multifuentes que no requieren estudios para demostrar que son intercambiables
La ANM, mediante Resolución Directoral, determina los productos de referencia, según los criterios previstos en el artículo 12 del presente Reglamento, para los medicamentos multifuentes que no requieren estudios in vivo e in vitro para demostrar que son intercambiables de acuerdo a lo señalado en el artículo 27 del presente Reglamento.
Estos medicamentos multifuentes que no requieren estudios in vivo e in vitro tendrán un plazo no mayor de cinco (5) años a partir de la vigencia del presente Reglamento, para sustentar que son intercambiables con los productos de referencia (equivalencia farmacéutica y formulación con respecto a IFA(s) y excipientes) de acuerdo a lo indicado en el artículo 27 del presente Reglamento, junto con la información de la validación de los procesos productivos, para lo cual los titulares de registro sanitario deben consultar a la ANM sobre el producto de referencia, exceptuando de presentar la validación de procesos productivos a los medicamentos multifuentes importados y comercializados que provengan de países regulados por autoridades de medicamentos señaladas en la Primera Disposición Complementaria Final del presente Reglamento.
Quinta.- Presentación de la validación de procesos productivos
Los solicitantes de registro sanitario y titulares de registro sanitario que presenten estudios de equivalencia terapéutica para demostrar la intercambiabilidad de medicamentos deben presentar la información de la validación de los procesos productivos de los medicamentos multifuentes, junto con el protocolo del estudio in vivo o in vitro. Se exceptúa a los medicamentos multifuentes importados y comercializados en los países de alta vigilancia sanitaria, debido a que el cumplimiento de las Buenas Prácticas de Manufactura (BPM) es verificado por las autoridades reguladoras de medicamentos de los mencionados países y sustentan la validación del proceso productivo.
Sexta.- Gradualidad para la presentación del protocolo de validación
Para el caso del requisito de validación del proceso productivo señalado en la Quinta Disposición Complementaria Final del presente Reglamento, los titulares y los solicitantes del registro sanitario podrán presentar el protocolo de validación hasta por el plazo de cuatro (4) años contados a partir de la entrada en vigencia de la normatividad correspondiente.
Sétima.- Determinación de la gradualidad para la exigencia de presentación de estudios de equivalencia terapéutica
La Autoridad Nacional de Salud (ANS) por Resolución Ministerial, a propuesta de la ANM, atendiendo al principio de gradualidad, incorpora los medicamentos no considerados en la Segunda y Tercera Disposición Complementaria Final del presente Reglamento para la exigencia de la presentación de estudios de equivalencia terapéutica (in vivo e in vitro), priorizando el riesgo sanitario de los IFA(s).
Asimismo, para los medicamentos sólidos orales de liberación inmediata y disolución muy rápida (> 85% liberados en 15 min) que contengan IFA(s) que pertenecen a la Clase III del SCB, la ANM determina la gradualidad para su bioexención teniendo en consideración lo señalado en el artículo 22 del presente Reglamento.
Octava.- De las sucesivas reinscripciones
Para las sucesivas reinscripciones en el registro sanitario, no es necesario presentar los estudios de equivalencia terapéutica, salvo que se hubiesen realizado modificaciones que ameriten nuevos estudios de equivalencia terapéutica.
Esta disposición también es aplicable para la primera reinscripción en caso que el producto haya sido inscrito presentando dichos estudios.
Novena.- Vigilancia de la equivalencia terapéutica en los medicamentos
La ANM establece diversas estrategias de vigilancia en el mercado para garantizar que se mantenga la equivalencia terapéutica para demostrar la intercambiabilidad de los medicamentos, priorizando el enfoque de riesgo sanitario.
1692074-1